Benzodiazepina
| Benzodiazepina | |
|---|---|
| Tipo | Clase de fármacos psicotrópicos |
| Nombre IUPAC | 5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona |
| Fórmula química | C15H12N2O |
| Peso molecular | 236.266 g/mol |
| Código ATC | N05BA |
| Vías de administración | Oral, parenteral |
| Efectos principales | Sedante, hipnótico, ansiolítico, anticonvulsivo, miorrelajante, amnésico |
| Primera síntesis | 1955 |
| Desarrollador | Leo Sternbach, laboratorios Roche |
| Primer fármaco | Clordiazepóxido (Librium), 1960 |
| Clasificación por semivida | Ultracorta (<6 h), corta (<12 h), intermedia (12–24 h), larga (>24 h) |
| Riesgo de dependencia | Alto con uso prolongado |
1. Resumen[editar]
Las benzodiacepinas, también llamadas benzodiazepinas, son una clase de medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el sistema nervioso central. Producen efectos sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes.[1] Se emplean en medicina para tratar el trastorno de ansiedad, el insomnio y otros trastornos del estado de ánimo, así como las epilepsias, los síndromes de abstinencia alcohólica y los espasmos musculares. También se utilizan en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopia o en odontología cuando el paciente presenta ansiedad, o para inducir sedación y anestesia.
El término «benzodiacepina» se refiere a la estructura química básica de estos compuestos: un anillo de benceno unido a otro anillo heterocíclico de siete miembros llamado diazepina. La denominación de los fármacos de esta clase suele caracterizarse por las terminaciones -lam (triazolam, oxazolam, estazolam, alprazolam, midazolam) y -pam (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam), aunque existen excepciones como el clorazepato dipotásico y el clordiazepóxido.[2]
En el uso clínico, las benzodiacepinas producen efectos cualitativos muy similares entre sí. Sin embargo, existen diferencias cuantitativas importantes en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, las cuales constituyen la base de sus variados patrones de aplicación terapéutica. Pueden causar tolerancia, dependencia y adicción, por lo que su uso prolongado debe ser supervisado.
2. Historia[editar]
2.1. Descubrimiento y primeros años[editar]
En 1960, alentados por el éxito de fármacos como la clorpromazina a mediados de la década de 1950, la división Nutley de los laboratorios Roche, con base en Nueva Jersey, pidió al químico Leo Sternbach (1908-2005) que emprendiera la búsqueda de nuevos compuestos innovadores. Sternbach, nacido en Abbazia, en la península de Istria, entonces parte de Austria, había estado trabajando para Roche en Basilea cuando comenzó la Segunda Guerra Mundial. Tras el estallido del conflicto, la compañía lo trasladó junto a otros científicos judíos a su filial en Estados Unidos.
En Nutley, como líder del grupo de investigación en química orgánica, Sternbach creó en 1955 la clase de compuestos conocidos como benzodiacepinas. La primera de ellas, el clordiazepóxido —también conocido como benzodiazepina 1,4 por la ubicación de los átomos de nitrógeno en esas posiciones del anillo de diazepina—, fue patentada en 1959 y comercializada con el nombre de Librium en 1960. El nombre Librium deriva de las sílabas finales de la palabra inglesa equilibrium.
Las «benzos» resultaron una clase de fármacos de gran éxito porque trataban eficazmente los síntomas de la ansiedad, la ansiedad mezclada con depresión y otras afecciones, con una acción comparativamente segura. Aunque posteriormente se reconoció su potencial para generar adicción, aún no está del todo claro qué tan adictivas son en comparación con otras clases de compuestos psicoactivos.[3]
2.2. El éxito comercial del Valium[editar]
En 1963, Roche lanzó la benzodiacepina que se convirtió en el fármaco más exitoso de la historia de la farmacología al final de la década de 1960: el Valium, cuyo nombre genérico es diazepam. El diazepam llegó a comercializarse en todo el mundo bajo más de 87 marcas diferentes. Su consumo permeó la cultura popular, al punto de ser el tema central de la canción «Mother's Little Helper» («El pequeño ayudante de mamá»), escrita por Mick Jagger para los Rolling Stones.
Para 1971, Librium y Valium contribuyeron con 200 millones de dólares del total de 280 millones de dólares que la farmacéutica obtuvo en Estados Unidos ese año. La revista Fortune denominó a este par de fármacos «el mayor éxito comercial en la historia de los medicamentos con prescripción». Para 1977, cerca de 8000 toneladas de benzodiacepinas se consumían anualmente en los Estados Unidos.
2.3. Expansión de la clase[editar]
Entre otras benzodiacepinas populares, con base en el año de patente, se encuentran las siguientes. El año de entrada al mercado estadounidense aparece entre paréntesis:[4]
[ Desplegar / Plegar ]
- 1963: flurazepam (Dalmane, 1970)
- 1963: lorazepam (Ativan, 1977)
- 1963: flunitrazepam (Roipnol en Italia, 1976; sin licencia en EE. UU.)
- 1964: clonazepam (Clonopin, 1975)
- 1965: temazepam (Restoril, 1981)
- 1965: oxazepam (Serax, 1965)
- 1970: triazolam (Halcion, 1982)
- 1970: alprazolam (Xanax, 1981)
2.4. Descubrimiento del receptor benzodiazepínico[editar]
En abril de 1977, Richard F. Squires (1933-), científico de los laboratorios de investigación A/S Ferrosan en Søborg, Dinamarca, con la ayuda de Claus Braestrup (1945-), anunciaron en la revista Nature que tenían evidencia de la existencia de un receptor único en las membranas cerebrales para el diazepam. Este hallazgo inicial fue seguido, en noviembre del mismo año, por un descubrimiento similar de Hanns Möhler (1940-), bioquímico de Roche en Basilea, y Toshikazu Okada, farmacólogo del Nippon-Roche Research Center en Kamakura, Japón. La identificación de un sitio de unión específico para las benzodiacepinas ayudó a explicar su mecanismo de acción.
Para 1990, había más de cien benzodiacepinas diferentes en el mercado mundial, las cuales sustituyeron en gran medida a los barbitúricos en el campo de la psiquiatría como hipnóticos y sedantes de primera elección.
3. Química y clasificación[editar]
La estructura química central de las benzodiacepinas está compuesta por un anillo de benceno unido a un anillo de diazepina de siete miembros. Cada benzodiacepina específica surge de la sustitución de radicales en diferentes posiciones de esta estructura base. Las variaciones en los sustituyentes determinan diferencias en la afinidad por los receptores, la potencia, la semivida y el perfil de efectos.
La clasificación más utilizada en la práctica clínica se basa en la semivida de eliminación. Según este criterio, las benzodiacepinas se dividen en cuatro grupos:
- Compuestos de duración ultracorta: semivida menor de 6 horas. Ejemplos: midazolam.
- Compuestos de duración corta: semivida menor de 12 horas. Tienen pocos efectos residuales al tomarse antes de acostarse, aunque su ingesta regular puede conducir a insomnio de rebote y ansiedad al despertar.
- Compuestos intermedios: semivida entre 12 y 24 horas. Pueden tener efectos residuales durante la primera mitad del día, y el insomnio de rebote tiende a ser más frecuente al interrumpir su ingesta.
- Compuestos de acción larga: semivida mayor de 24 horas. Los efectos sedantes tienden a perdurar durante el día siguiente si se usan para tratar el insomnio.
La semivida de eliminación varía considerablemente entre individuos, especialmente en pacientes de la tercera edad. Los compuestos de acción corta tienen mejores resultados como hipnóticos, mientras que los de larga duración se prefieren por sus efectos ansiolíticos.
4. Farmacología[editar]
4.1. Farmacocinética[editar]
Las benzodiacepinas se absorben esencialmente en su totalidad, con la excepción del clorazepato, que es descarboxilado por el jugo gástrico antes de su absorción completa. Tanto las benzodiacepinas como sus metabolitos activos se unen a proteínas plasmáticas en un rango de entre el 70 y el 90%. No se han reportado ejemplos de competencia con otros medicamentos por esas proteínas.
El metabolismo de las benzodiacepinas ocurre extensamente mediante sistemas enzimáticos microsomales del hígado, concretamente a través de las enzimas del citocromo P450, en especial la CYP3A4. Posteriormente se excretan en la orina en forma de glucurónidos o metabolitos oxidados. La biotransformación hepática ocurre en tres pasos: primero, una reacción que modifica o remueve el sustituyente que por lo general se encuentra en la posición 1 o 2 del anillo de diazepina; segundo, una reacción de hidroxilación en la posición 3 que produce el metabolito activo; y tercero, una reacción de conjugación, principalmente con ácido glucurónico.
La semivida de estos fármacos varía desde aproximadamente 2 horas, como en el caso del midazolam y el clorazepato, hasta 74 horas en el flurazepam. Las benzodiacepinas pueden acumularse en el organismo, y la semivida de eliminación varía mucho entre individuos, especialmente en pacientes de edad avanzada.
4.2. Efectos sobre el sueño[editar]
Las benzodiacepinas, como clase, bloquean el sueño profundo —la fase IV del sueño de ondas lentas— y el sueño REM (rapid eye movement). La fase IV del sueño de ondas lentas es relevante porque durante ella se libera la hormona de crecimiento, la cual participa en la inmunidad celular y la reparación de los tejidos. También en esa fase descansan los núcleos de la vigilia, en particular el locus coeruleus, que tiene una función importante en el área cognitiva: reflexión, concentración, memoria, atención e intelecto. El sueño REM también es importante porque durante esta fase descansa el hipocampo. A pesar del uso difundido de estos medicamentos, al revisar su mecanismo de acción y sus efectos adictivos, se ha argumentado que lo más prudente es evitar su uso en el insomnio, sobre todo en el relacionado con el estrés desadaptado, donde el sueño profundo ya se encuentra disminuido y el superficial aumentado. En estos casos, las benzodiacepinas podrían empeorar el cuadro de estrés al terminar de suprimir el sueño profundo.
5. Mecanismo de acción[editar]
Las benzodiacepinas son agentes depresores del sistema nervioso más selectivos que otros fármacos como los barbitúricos, actuando en particular sobre el sistema límbico. Comparten una estructura química similar y tienen gran afinidad por el complejo de receptores benzodiazepínicos en el sistema nervioso central.
Los receptores específicos para las benzodiacepinas forman parte del complejo del ácido gamma-aminobutírico (GABA). El GABA es un neurotransmisor con una prolífica acción inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del sistema nervioso central. Las benzodiacepinas potencian la acción inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores benzodiazepínicos se distribuyen por todo el cerebro y la médula espinal; también se encuentran en las glándulas adrenales, los riñones, la glándula pineal y las plaquetas.
Las benzodiacepinas se unen en la interfaz de las subunidades alfa (α) y gamma (γ) del receptor GABAA, el cual tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades. La unión requiere que las subunidades α del receptor GABAA —es decir, α1, α2, α3 y α5— contengan un residuo de histidina. Por esta razón, las benzodiacepinas no muestran afinidad por las subunidades α4 y α6, que contienen arginina en lugar de histidina. Otras regiones del receptor GABAA se unen a neuroesteroides, barbitúricos y ciertos anestésicos. Los receptores GABAB asociados a proteína G no son alterados por las benzodiacepinas.
Una vez unidas, las benzodiacepinas fijan al receptor en una configuración que otorga al neurotransmisor GABA una mayor afinidad por el receptor, aumentando la frecuencia de apertura del canal iónico de cloro asociado e hiperpolarizando la membrana celular. Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA y produce efectos sedantes y ansiolíticos.
Cada benzodiacepina tiene una afinidad diferente por las distintas subunidades del receptor GABAA. Por ejemplo, las benzodiacepinas con alta afinidad por la subunidad α1 se asocian con sedación, mientras que las que tienen mayor afinidad por receptores que contienen las subunidades α2 o α3 presentan una buena actividad ansiolítica. Las benzodiacepinas también se unen a la membrana de las células gliales.
A dosis hipnóticas, las benzodiacepinas no tienen efectos sobre la respiración en individuos sanos. En pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas, a grandes dosis —como las usadas en endoscopias— se observa una leve depresión de la ventilación alveolar que produce acidosis respiratoria a expensas de hipoxia y no de hipercapnia. Además, las dosis leves de benzodiacepinas a menudo empeoran los trastornos respiratorios nocturnos.
Las benzodiacepinas son agonistas completos en la producción de propiedades sedantes y ansiolíticas. Los compuestos que se unen a los receptores benzodiazepínicos y potencian la función del receptor GABA se denominan agonistas del receptor benzodiazepínico. Los que, en ausencia del agonista, no tienen acción aparente pero inhiben competitivamente la unión del agonista se denominan antagonistas del receptor benzodiazepínico. Los ligandos que disminuyen la función del GABA al unirse al receptor se conocen como agonistas inversos. Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista completo y se denominan agonistas o antagonistas parciales. Los agonistas parciales muestran propiedades ansiolíticas con una cantidad reducida de sedación y menores problemas de dependencia y abstinencia.
Las propiedades anticonvulsivas de las benzodiacepinas pueden deberse, en parte o enteramente, a la unión con canales de sodio dependientes de voltaje, más que a los receptores benzodiazepínicos. La generación continua de potenciales de acción en las neuronas parece verse limitada por el efecto de las benzodiacepinas al lograr que los canales de sodio se recuperen lentamente de la inactivación.
6. Usos terapéuticos[editar]
La familia de las benzodiacepinas incluye una gran cantidad de moléculas que comparten ciertas propiedades. En la práctica terapéutica se les han asignado usos específicos según las ventajas relativas de cada fármaco.
6.1. Ansiolíticos[editar]
Las benzodiacepinas poseen propiedades ansiolíticas y pueden usarse para el manejo temporal de la ansiedad severa. Por lo general se administran por vía oral, aunque pueden emplearse por vía intravenosa durante un ataque de pánico. Un panel internacional de expertos en farmacoterapia de la ansiedad y la depresión definió a las benzodiacepinas, especialmente en combinación con antidepresivos, como uno de los principales recursos en la terapia de los trastornos de ansiedad.
Sin embargo, pese a que consiguen aliviar los síntomas en la mayoría de los individuos, se recomienda usarlas solo por periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al riesgo de generar tolerancia y dependencia, así como por su falta de efectividad a largo plazo. Comparadas con otros tratamientos farmacológicos, las benzodiacepinas tienen el doble de posibilidades de causar, tras su discontinuación, una recaída de la condición subyacente. Para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada se recomiendan terapias psicológicas y otras terapias farmacológicas; los antidepresivos tienen una mayor tasa de remisión y son, en general, seguros y efectivos a corto y largo plazo.
A pesar del creciente enfoque en el uso de antidepresivos y otros agentes en el tratamiento de la ansiedad, las benzodiacepinas permanecen como los principales ansiolíticos en farmacoterapia debido a su eficacia, su rápido inicio de acción y un perfil generalmente más favorable de efectos colaterales. Los patrones de prescripción de medicamentos psicotrópicos se han mantenido estables por más de una década, siendo las benzodiacepinas las más usadas en el trastorno de pánico, pese a las recomendaciones de usar en su lugar antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Algunas benzodiacepinas usadas como ansiolíticos son el alprazolam, el bromazepam, el clordiazepóxido, el clonazepam, el clorazepato, el diazepam, el lorazepam, el medazepam, el nordazepam, el oxazepam y el prazepam.
6.2. Insomnio[editar]
Las benzodiacepinas pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso está recomendado solo por un periodo de dos a cuatro semanas debido al riesgo de dependencia. Se prefiere tomarlas de modo intermitente y a la menor dosis posible que sea efectiva. Mejoran los problemas relacionados con el sueño al acortar el tiempo necesario para conciliarlo, prolongar el tiempo total de sueño y, en general, reducir los despertares nocturnos. Sin embargo, empeoran la calidad del sueño al incrementar el sueño ligero y disminuir el sueño profundo.
Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiacepinas de acción corta y ultracorta que promueven una rápida conciliación del sueño con una semivida relativamente breve, de modo que no produzcan somnolencia residual al día siguiente, como el triazolam o el midazolam. En la actualidad tiende a utilizarse una nueva clase de hipnóticos relacionados funcionalmente con las benzodiacepinas, que incluyen al zolpidem, la zopiclona y el zaleplon.
No está claro si los hipnóticos análogos de las benzodiacepinas, conocidos como «fármacos Z», son mejores que las benzodiacepinas de acción corta. La eficacia de ambos grupos es similar. Según la Agency for Healthcare Research and Quality de Estados Unidos, la comparación indirecta indica que los efectos colaterales de las benzodiacepinas pueden ser hasta el doble de frecuentes que los de los análogos, lo que podría sugerir que estos últimos sean preferibles como tratamiento de primera línea y a largo plazo del insomnio. Sin embargo, el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido no encontró evidencia convincente a favor de los fármacos Z. La revisión de este instituto señaló que los fármacos Z de acción corta fueron comparados de manera inapropiada con benzodiacepinas de efecto prolongado en los ensayos clínicos, y que no hubo ensayos que compararan fármacos Z de corta acción con dosis apropiadas de benzodiacepinas de corta acción. Con esta información, el mismo instituto recomienda seleccionar el hipnótico con base en el precio y la preferencia del paciente.
Se ha argumentado que el uso a largo plazo de hipnóticos y el exceso de prescripción de estos fármacos representan un riesgo no justificado —especialmente en las personas mayores— y que es dañino para la salud pública en general.
6.3. Anticonvulsivos[editar]
Las benzodiacepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan vidas durante el manejo de un estado epiléptico. Las más utilizadas para controlar esta emergencia son el diazepam y el lorazepam. Un metaanálisis de 11 ensayos clínicos concluyó que el lorazepam es superior al diazepam en el tratamiento de epilepsias persistentes. A pesar de ello, el diazepam tiene un tiempo de acción total más duradero que el lorazepam, aunque este último tiene un efecto anticonvulsivo más prolongado. La razón es que el diazepam es altamente liposoluble y tiene gran afinidad proteica, por lo que su fracción no unida a proteínas presenta un gran volumen de distribución, lo que se traduce en una duración de acción de solo 20 a 30 minutos en el estado epiléptico. El lorazepam, con un volumen de distribución mucho menor, tiene una acción más prolongada en el tratamiento de esta emergencia. Otras benzodiacepinas anticonvulsivas son el clobazam, el clonazepam, el clorazepato y el midazolam.
Cuando las benzodiacepinas fueron presentadas inicialmente, se adoptaron con entusiasmo para el tratamiento de todo tipo de epilepsias. Sin embargo, con el uso continuo, la somnolencia y la tolerancia se transformaron en un problema, y ninguna es considerada hoy en día como elección de primera línea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo. El clobazam es ampliamente administrado y recetado en clínicas especializadas en epilepsia de todo el mundo, y el clonazepam es popular en Francia. En el Reino Unido, tanto el clobazam como el clonazepam son opciones de segunda línea para el tratamiento de muchas formas de epilepsia. El clobazam también tiene un papel útil en la profilaxis de convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial. La interrupción del consumo a largo plazo por epilepsia requiere un cuidado especial debido al riesgo de convulsiones de rebote, por lo que la dosis debe reducirse lentamente durante un periodo de seis meses o más.
6.4. Uso previo a procedimientos y anestesia[editar]
Las benzodiacepinas pueden aprovecharse antes de procedimientos quirúrgicos, especialmente en pacientes con ansiedad. Por lo general se administran un par de horas antes de la cirugía, produciendo alivio de la ansiedad y amnesia que ayuda a olvidar la incomodidad previa a la operación. También se usan en pacientes con fobia dental y en procedimientos oftalmológicos como la cirugía refractiva, aunque este uso es controvertido y solo se recomienda en quienes padecen ansiedad severa. Para este fin se prescribe comúnmente midazolam por su fuerte acción sedante y rápida recuperación, así como por su solubilidad en agua, que reduce el dolor de la inyección. A veces se usa también diazepam o lorazepam. El lorazepam es especialmente eficaz para provocar amnesia y se suele usar con ese fin.
En anestesia se emplea el midazolam por vía intravenosa debido a su corta semivida para la sedación en procedimientos ligeramente dolorosos.
6.5. Cuidados intensivos[editar]
Las benzodiacepinas pueden ser útiles en pacientes de la unidad de cuidados intensivos que reciben respiración artificial o que presentan dolor o tensión. Se debe tener precaución por la posibilidad de depresión respiratoria, y es recomendable contar con instalaciones para el tratamiento de la sobredosis de benzodiacepinas.
6.6. Dependencia alcohólica[editar]
Las benzodiacepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los síntomas del síndrome de abstinencia alcohólica. Se emplea una u otra benzodiacepina según su farmacocinética. Las más frecuentemente usadas para la desintoxicación alcohólica son el diazepam y el clordiazepóxido, de acción duradera, y el lorazepam y el oxazepam, de acción intermedia. El diazepam y el clordiazepóxido hacen que la desintoxicación sea más tolerable y reducen la intensidad de los síntomas de abstinencia. En el alcoholismo no complicado, la primera línea de tratamiento es el clordiazepóxido, mientras que el oxazepam es el más frecuentemente usado para síntomas de abstinencia más severos y en pacientes que metabolizan los medicamentos con más dificultad, como los ancianos y quienes padecen cirrosis hepática. El lorazepam es la única benzodiacepina con absorción intramuscular conocida cuando se la requiere, y es el más efectivo para prevenir y controlar las epilepsias. Los hipnóticos y ansiolíticos de mayor potencia, como el alprazolam, están contraindicados en casos de alcoholismo debido a su mayor capacidad de generar dependencia.
6.7. Trastornos musculares[editar]
Las benzodiacepinas son conocidas por ser fuertes relajantes musculares, útiles en el control de espasmos, aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes. Como alternativas se usan a veces el baclofeno o la tizanidina. Se ha observado que la tizanidina presenta mayor tolerancia comparada con el diazepam y el baclofeno.
6.8. Manía aguda[editar]
Los episodios maníacos son estados anímicos anómalos que constituyen una de las fases del trastorno bipolar. Las benzodiacepinas pueden ser útiles en el manejo a corto plazo de la manía aguda hasta que logren tener efecto el litio o los neurolépticos. Producen rápida tranquilización y sedación del individuo maniaco, por lo que son una herramienta importante para estos pacientes. Tanto el clonazepam como el lorazepam se usan para estos tratamientos, con algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos antimaníacos.
6.9. Uso en personas mayores[editar]
En muchos casos, los antipsicóticos y las benzodiacepinas se prescriben a personas institucionalizadas en residencias de adultos mayores sin una indicación adecuada para su consumo. El consumo de benzodiacepinas en personas mayores se ha vinculado a un mayor riesgo de caídas, y un estudio estableció que hay un riesgo 1.5 veces mayor de fractura de cadera entre sus consumidores. Los pacientes mayores de 65 años que comienzan a tomar benzodiacepinas podrían tener más riesgo de desarrollar demencia.
6.10. Uso veterinario[editar]
Al igual que en humanos, las benzodiacepinas se usan en una variedad de situaciones en la práctica veterinaria. El midazolam y el diazepam se usan por sus propiedades anestésicas en combinación con otros anestésicos generales como la ketamina. Ambas pueden usarse como sedantes ansiolíticos para calmar la ansiedad y la agitación de un animal, incluyendo el transporte. El diazepam ha demostrado tener propiedades tranquilizantes en varios animales, con efectos miorrelajantes, reducción del estrés e inhibición de la agresión. También se usa en el control de temblores en perros y en espasmos musculares resultantes del tétano en gatos. Las benzodiacepinas, incluido el diazepam, se emplean en el tratamiento de varias formas de epilepsia en perros, aunque con el uso prolongado tienden a perder sus efectos anticonvulsivos. El lorazepam se ha usado como premedicamento antes de la anestesia general para producir relajación muscular adecuada en cirugías veterinarias. El midazolam puede combinarse con otros medicamentos para la sedación y captura de animales silvestres.
7. Efectos adversos[editar]
Las benzodiacepinas tienen un perfil de toxicidad aguda comparativamente favorable frente a otros depresores del sistema nervioso, pero no están exentas de efectos adversos. A dosis terapéuticas pueden producir somnolencia, sedación excesiva, deterioro de la coordinación motora y de las funciones cognitivas, y amnesia anterógrada.
Los efectos sobre el sueño son especialmente relevantes. Las benzodiacepinas reducen el sueño profundo de ondas lentas y el sueño REM, lo que puede tener consecuencias sobre la consolidación de la memoria y la calidad del descanso.
En pacientes con patologías pulmonares obstructivas, las dosis elevadas pueden producir una leve depresión de la ventilación alveolar con acidosis respiratoria. Las dosis leves, por su parte, pueden empeorar los trastornos respiratorios nocturnos.
En las personas mayores, el uso de benzodiacepinas se asocia con un mayor riesgo de caídas. Un estudio señaló un riesgo 1.5 veces mayor de fractura de cadera entre los consumidores. Además, los pacientes mayores de 65 años que inician tratamiento con benzodiacepinas podrían presentar un mayor riesgo de desarrollar demencia, aunque la naturaleza de esta asociación sigue siendo tema de debate.[5]
Otro efecto adverso importante es la depresión respiratoria, especialmente en combinación con otros depresores del sistema nervioso central, como alcohol u opioides. Esta interacción puede ser peligrosa y constituye una de las principales causas de sobredosis con benzodiacepinas.
8. Dependencia y abstinencia[editar]
Las benzodiacepinas pueden causar tolerancia, dependencia física y psicológica, y adicción. La tolerancia y la dependencia se desarrollan con rapidez: algunos usuarios muestran síntomas de abstinencia tras tan solo tres semanas de uso continuo. La gravedad del síndrome de abstinencia depende de la dosis, la duración del tratamiento y la semivida del fármaco utilizado.
El síndrome de abstinencia puede incluir insomnio de rebote, ansiedad, irritabilidad, sudoración, temblores, palpitaciones, hipersensibilidad sensorial y, en casos severos, convulsiones. La interrupción del consumo a largo plazo, especialmente en pacientes que tomaban benzodiacepinas para epilepsia, requiere una reducción gradual de la dosis durante un periodo prolongado, de seis meses o más.
Para el manejo de la dependencia se dispone de guías clínicas, entre ellas el Manual Ashton, que describe el mecanismo de acción de las benzodiacepinas y propone esquemas de retirada gradual.[6]
El riesgo de dependencia aumenta con dosis altas, uso prolongado y el empleo de benzodiacepinas de semivida corta, que producen fluctuaciones más marcadas en los niveles plasmáticos.
9. Uso no terapéutico y abuso[editar]
Las benzodiacepinas se usan con fines recreativos por su capacidad de activar las vías de gratificación dopaminérgicas del sistema nervioso central. Quienes abusan de estas sustancias desarrollan un alto grado de tolerancia y escalan las dosis a niveles muy elevados. El uso a largo plazo tiene el potencial de crear dependencia física y psicológica y añade el riesgo de síntomas graves de abstinencia.
Algunas de las benzodiacepinas más abusadas son el flunitrazepam, conocido en algunos contextos como «droga de la violación», cuya venta fue prohibida en Estados Unidos; el temazepam, consumido por vía intravenosa y asociado a complicaciones como abscesos, celulitis, tromboflebitis, trombosis venosa profunda, infecciones por hepatitis B y C, infección por VIH, sobredosis y gangrena; y el nimetazepam, frecuentemente usado en Asia por consumidores de estimulantes para aplacar los efectos de su abstinencia. En Estados Unidos, la benzodiacepina más consumida es el alprazolam (Xanax). En otras partes del mundo, el diazepam (Valium) es la que predomina en el abuso de sedantes.
Las benzodiacepinas se usan también ampliamente entre usuarios de anfetaminas. Quienes combinan ambas sustancias presentan niveles más elevados de trastornos mentales, deterioro social y peor salud general. Quienes se inyectan benzodiacepinas tienen una probabilidad cuatro veces mayor de compartir jeringas que quienes se inyectan drogas no benzodiazepínicas.
10. Situación regulatoria y uso en América Latina[editar]
Las benzodiacepinas son medicamentos de venta controlada en prácticamente todos los países de América Latina.[7] Su prescripción requiere receta médica y, en varios países, recetas especiales con retención, debido a su potencial de abuso. Los principios activos más comúnmente disponibles en la región incluyen alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam y bromazepam, entre otros.[8]
En varios países de la región, las benzodiacepinas se han señalado en informes de organismos de salud como una de las clases de psicofármacos con mayor prescripción ambulatoria, especialmente en el tratamiento de la ansiedad y el insomnio en adultos mayores.[9] La preocupación por el uso prolongado ha llevado a campañas orientadas a la prescripción racional y a la educación sobre los riesgos de dependencia.[10]
11. Legado cultural y controversias[editar]
Las benzodiacepinas no solo transformaron la farmacoterapia de la ansiedad y el insomnio, sino que dejaron una marca en la cultura popular. El Valium, en particular, se convirtió en símbolo de la medicalización de la vida cotidiana en las décadas de 1960 y 1970. La canción «Mother's Little Helper» de los Rolling Stones, lanzada en 1966, retrató el uso doméstico de ansiolíticos por parte de generaciones de mujeres, y ayudó a instalar el tema en el debate público. La revista Fortune describió a Librium y Valium como «el mayor éxito comercial en la historia de los medicamentos con prescripción», una declaración que refleja tanto su impacto farmacológico como su dimensión comercial.
Entre las controversias más persistentes figura el balance entre eficacia e iatrogenia. Los críticos señalan que las benzodiacepinas se prescribieron con demasiada frecuencia durante décadas, subestimando su potencial de dependencia y sus efectos sobre la cognición. La aparición de los llamados «fármacos Z» en los años posteriores abrió un nuevo capítulo en esa discusión, sin que exista consenso sobre su superioridad real.
Otra controversia se refiere a la duración óptima del tratamiento. Mientras algunas guías recomiendan limitar el uso de benzodiacepinas a un máximo de cuatro semanas, en la práctica clínica muchos pacientes reciben prescripciones prolongadas. La tensión entre las recomendaciones formales y la práctica real sigue siendo objeto de estudios de farmacoepidemiología en distintos sistemas de salud, incluida América Latina.
A pesar de estos debates, las benzodiacepinas continúan siendo una herramienta valiosa en el arsenal terapéutico, en particular para el control agudo de la ansiedad severa, el estado epiléptico y el síndrome de abstinencia alcohólica. Su historia refleja los retos de la farmacología moderna: equilibrar el alivio sintomático con la vigilancia de los riesgos a largo plazo.
Un psicotrópico es una sustancia química que actúa sobre el sistema nervioso central y modifica las funciones psíquicas, el estado de ánimo o la percepción. ↩︎
La terminación -pam proviene de la raíz de "diazepam", el fármaco más representativo del grupo, mientras que -lam aparece en compuestos que incorporan un anillo triazol fusionado a la estructura principal. ↩︎
La evaluación comparativa del potencial adictivo de las distintas clases de psicofármacos sigue siendo objeto de debate clínico. Las benzodiacepinas tienden a generar dependencia con mayor facilidad de lo que se creyó en sus primeras décadas de uso, pero su perfil de toxicidad aguda es considerablemente más favorable que el de los barbitúricos, a los que en gran medida sustituyeron. ↩︎
Los años corresponden a la patente del compuesto, no necesariamente a la síntesis original ni a la comercialización en todos los países. Los nombres comerciales pueden variar según el mercado. ↩︎
La evidencia sobre la relación entre benzodiacepinas y demencia proviene principalmente de estudios observacionales, que no permiten establecer causalidad con certeza. Algunos autores advierten que los síntomas iniciales de demencia podrían llevar a un mayor uso de ansiolíticos, y no al revés. ↩︎
El Manual Ashton, elaborado por la profesora Heather Ashton de la Universidad de Newcastle, se ha convertido en una referencia mundial para la suspensión de benzodiacepinas. Propone el cambio a diazepam como estrategia de retirada por su semivida larga, que permite una reducción más estable de la dosis. ↩︎
La clasificación como sustancia controlada varía según la legislación de cada país. En general, las benzodiacepinas se incluyen en listados de psicotrópicos sujetos a fiscalización, en línea con los convenios internacionales de la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes. ↩︎
La disponibilidad de marcas comerciales y presentaciones varía por país. El diazepam y el clonazepam suelen figurar entre los de mayor uso en la práctica clínica latinoamericana, pero la prevalencia de cada fármaco difiere según el mercado y las políticas locales de salud. ↩︎
Los estudios sobre consumo de benzodiacepinas en América Latina muestran variaciones importantes entre países, con prevalencias más altas en mujeres y en grupos de mayor edad. ↩︎
Diversas asociaciones médicas y organismos reguladores de la región han difundido guías que recomiendan limitar la duración del tratamiento y revisar periódicamente la necesidad de continuar la prescripción. ↩︎